Το 2007 προκήρυξε πρόωρες εκλογές, τις οποίες κέρδισε η Νέα Δημοκρατία στις 16 Σεπτεμβρίου, εξασφαλίζοντας ποσοστό 41,8% και 152 έδρες στη Βουλή, έναντι 38,1% για το ΠΑΣΟΚ και 102 έδρες. Την επόμενη ημέρα των εκλογών ο Καραμανλής έλαβε εντολή για σχηματισμό νέας κυβέρνησης από τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας, Κάρολο Παπούλια. Η κυβέρνηση αυτή ορκίστηκε και ανέλαβε καθήκοντα στις 19 Σεπτεμβρίου 2007.