Στις 7 Μαρτίου 2004, ως αρχηγός της Νέας Δημοκρατίας, ανεδείχθη νικητής στις βουλευτικές εκλογές με ποσοστό 45,36% εξασφαλίζοντας κοινοβουλευτική πλειοψηφία 165 εδρών επί συνόλου 300. Έλαβε εντολή σχηματισμού κυβέρνησης από τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας και στις 10 Μαρτίου ορκίστηκε Πρωθυπουργός και Υπουργός Πολιτισμού. Ως Πρωθυπουργός, επεδίωξε την σταδιακή δημοσιονομική προσαρμογή, διαρθρωτικές μεταρρυθμίσεις και μία ανταγωνιστική, εξωστρεφή οικονομία κεφαλαιοποιώντας τη γεωγραφική θέση της Ελλάδας. Στον ανασχηματισμό της 14ης Φεβρουαρίου 2006, παραιτήθηκε από το χαρτοφυλάκιο του Υπουργείου Πολιτισμού.